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详解二甲双胍:抑制糖尿病/减肥/抗癌/长寿/副作用

因为收到各方面影响的引导,国人很多都偏好“没有任何毒副作用”的“纯天然中草药”,而特别排斥通过“化学合成”的所谓“西药”。二甲双胍在也遭遇到类似情形,其实二甲双胍
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在我国,因为受到各方面的引导,国人很多都偏好“没有任何毒副作用”的所谓“纯天然中草药”,而特别排斥通过“化学合成”的“西药”。二甲双胍在国内也遭遇到类似情况,其实二甲双胍虽是化学药物,但它的发现也是源于天然植物,并且通过现代科学的加工,提高了疗效、去除了毒性。
 
早在中世纪,欧洲大陆就有流传:一种名叫“山羊豆”的牧草,可以改善糖尿病患者的多尿症状。但直到上世纪初,随着科学的进步与发展,人们才知道该植物中含有丰富的“胍”类化合物,并通过动物实验证实:“胍”具有降血糖的作用,但同时也存在很大毒性。
 
为了抗击在当时尚无药可治的绝症——糖尿病,科学家们以极大的热情投入到对“胍”的改造工作,合成了一系列胍类衍生物,“二甲双胍”正是在这样的背景下出现在历史舞台,那是1929年。
 
了解医学史的朋友都知道,在此几年前的1922年,发生了一件具有划时代意义的伟大事件:胰岛素被发现并应用于临床,并以“起死人、肉白骨”般的神奇疗效挽救了一大批糖尿病患者。当时,几乎所有医生都沉浸在对胰岛素的欣喜和狂热中,他们甚至信心满满地认为:糖尿病从此完全解决,“天下事,大定矣。”
 
面对这位光芒耀眼的、唯一的抑制糖尿病之王:胰岛素,生不逢时的二甲双胍只好偃旗息鼓,默默等在昏暗的小角落,这一等,就是三十多年。
 
在这几十年里,胰岛素的缺点逐渐暴露在世人面前。首先,使用不方便,胰岛素进入胃内即被分解,无法口服,只能通过注射器皮下针刺给药,而且由于作用时间短,没隔多久就又要重复注射。在当时无菌观念尚未广泛普及的条件下,不少糖尿病患者甚至是死于注射造成的严重感染。虽然随着规范注射、超细针头等理念和技术上的进步,以及中长效胰岛素制剂的丰富与完善,这些问题基本得到解决,但是,诱发低血糖、增加体重等问题至今还依然存在。
 
人们迫切需要更多、更好的抗糖尿病药物,于是又掀起了药物开发的热潮。在这样的氛围下,双胍家族顺理成章地从幕后走到台前。上世纪中叶,苯乙双胍、丁双胍、二甲双胍等陆续在美、德、法等国上市,并也曾有过一时风光。
 
可正当双胍家族崭露头角之时,悲剧也同时发生。医生在临床应用中逐渐发现苯乙双胍可能会诱发一种死亡率极高的并发症:“乳酸性酸中毒”。
 
对于任何药物,有效性永远逊位于安全性。很快,苯乙双胍就被完全退出了市场。好在二甲双胍虽与苯乙双胍在同一个屋檐下,可化学结构略有不同,不曾引起这么严重的后果。但可以想象的是:“城门失火,殃及池鱼”,“本是同根生”的二甲双胍难以不深受牵连,甚至也苦苦挣扎在退市的边缘。
 
但是,金子总会发光。
 
随着循证医学时代的到来,从UKPDS(英国前瞻性糖尿病研究)开始,一个接一个的大型临床试验研究通过凿凿事实,验证了二甲双胍卓越的控糖疗效和良好的药物安全性,甚至被认为是唯一具有明确心血管获益的降糖药物。二甲双胍在糖尿病治疗中的威望也与日俱增,成为全球抗击糖尿病的核心药物。
 
近些年来,在国际糖尿病联盟(IDF)、美国糖尿病学会(ADA)、美国临床内分泌医师学会(AACE)、欧洲糖尿病研究学会(EASD)等专业机构所制定的糖尿病治疗指南中,均这样指出:对于2型糖尿病,除非存在特殊禁忌,均应从开始就使用二甲双胍治疗,且联合治疗方案中也应包括二甲双胍。有些指南甚至已不把二甲双胍与其它药物并列在一起作为一线选择,而是把它当做超越一切同侪的首选用药。
 
从当初的生不逢时、出师不利,到如今黄袍加身、逆袭成功。二甲双胍正以王者姿态,傲然立于糖尿病治疗领域。而且,这个王冠也不是由哪一位医生给加冕的,而是对近几十年全球糖尿病治疗经验的总结。
 
当然,我也相信,会有那么一天,二甲双胍同样会被某个现有、或新研制的药物逐下王位。到那时,我们也不应感到意外,因为,医学就是这样不断向前发展的。
 
关于二甲双胍,有很多常见的观点或有错误,以下分别进行澄清与说明。
 
1、只有超重或肥胖的糖尿病患者才适合二甲双胍
 
错误。国内外各大主要指南均建议:二甲双胍适用范围广阔,无论患者超重与否。
 
2、二甲双胍还能减肥
 
错误。对于肥胖的糖尿病患者,二甲双胍的确表现出一定的减重效果,但它并不是减肥药,对于单纯肥胖者,没有确切的减重作用。(这点UU持保留态度)
 
3、应用二甲双胍可以预防糖尿病的发生
 
正确。对于糖尿病前期人群,二甲双胍是第一个被证明能预防糖尿病或延缓糖尿病发生的药物。有研究证实,通过二甲双胍干预治疗,10年内糖尿病的发生率下降了18%,但另一个生活方式干预组下降了34%,如果二者结合起来会怎么样?想想看,你懂的!
 
4、二甲双胍只适用于2型糖尿病
 
错误。对于1型糖尿病,联用二甲双胍后能够降低10%的胰岛素用量,从而减少了使用胰岛素所带来的体重过度增加。
 
5、二甲双胍的主要作用机制是抑制肝脏糖异生
 
正确。当然,二甲双胍的降糖机制远不止这个。其实说白了,医生并不完全清楚二甲双胍确切的作用机理。2014年5月的《Nature》杂志刚刚发表了一篇探讨其机制的文章,找到了肝脏线粒体磷酸甘油脱氢酶这个抑制作用靶点。还有太多的空白,等待大家去探索。
 
6、二甲双胍常引起胃肠道反应
 
正确。胃肠道反应是二甲双胍最常见的不良反应,包括腹泻、恶心、呕吐、胃胀、消化不良、腹部不适等,绝大多数发生于用药的前10周,随着治疗时间的延长,多数患者会逐渐耐受或症状消失。“小剂量开始、逐渐加量“,这是减少治疗初期不良反应的有效方法。
 
7、二甲双胍存在肝毒性
 
错误。二甲双胍不经过肝脏代谢,不竞争肝脏P450酶,不存在肝毒性。只是由于目前肝功能不全患者使用二甲双胍的资料较少,一般建议血清转氨酶超过3倍正常上限时避免使用、转氨酶轻度偏高患者使用时应密切监测肝功能。再次强调,这样做的原因只是担心肝脏本身的疾病影响正常乳酸清除能力,而不是因为二甲双胍有什么“肝毒性”。
 
8、二甲双胍存在肾毒性
 
错误。二甲双胍主要以原形经肾小管排泄,清除率是肌酐的3.5倍,本身对肾功能没有影响,临床上,有些医生一见到“蛋白尿”就停用二甲双胍的做法是没有依据的。建议通过估算肾小球滤过率(eGFR)来调整剂量:eGFR≥60时无需减量、45-60之间需减量、小于45时需停用。
 
9、二甲双胍易导致乳酸性酸中毒
 
错误。没错,二甲双胍的大哥苯乙双胍就是因为这个原因退市的,但“一人有罪、满门抄斩”的野蛮时代早已过去。目前没有任何确切证据表明二甲双胍的使用与乳酸性酸中毒有关。只有在肾功能受损(eGFR<45)和低氧血症的患者中,由于这两种疾病容易发生乳酸的蓄积,此时不建议使用二甲双胍。
 
10、二甲双胍影响维生素B12的吸收
 
正确。长期服用二甲双胍可引起维生素B12水平的下降,建议对于这部分人群适当补充维生素B12。
 
11、二甲双胍要按量服用
 
正确。目前大部分患者的二甲双胍服用剂量是偏低的。一般而言,最小推荐剂量是500mg/日、最大推荐剂量2550mg/日、最佳有效剂量2000mg/日。剂量调整原则为“小剂量起始,逐渐加量”。
 
12、儿童糖尿病患者不能使用二甲双胍
 
部分正确。目前不推荐二甲双胍用于10岁以下儿童,为什么?没用过,不知道;而对于10岁以上的儿童,可以用,有证据,很安全。
 
13、老年糖尿病患者不能使用二甲双胍
 
错误。二甲双胍对老年糖尿病患者依然是一线首选用药,没有具体年龄限制,它较少的低血糖风险对老年人有独特的益处。但对于80岁以上高龄患者,建议定期监测肾功能。
 
14、妊娠糖尿病(GDM)患者不能使用二甲双胍
 
错误。二甲双胍在妊娠期用药分级中为B类药物,没有增加胎儿畸形和新生儿并发症的风险,在控制孕妇体重和改善胰岛素抵抗等方面具有优势。在GDM前期也可以通过二甲双胍来预防糖尿病。虽然这些观点早已是全球共识,但中国药监部门至今尚未批准将二甲双胍应用于妊娠期妇女。当秀才遇到兵,拳头大的说了算,好吧,只好违心地把答案改成:正确。
 
15、除了控制血糖,二甲双胍还有许多其它作用
 
正确。二甲双胍已被证实的、确切的额外益处包括:心血管保护作用、改善血脂、改善脂肪肝(非酒精性)、肿瘤抑制作用、和治疗多囊卵巢综合症等等。再次强调:没有减肥作用。
 
16、二甲双胍是最好的糖尿病治疗药物
 
错误。虽然用满篇文章把二甲双胍夸到了天上,但关键时刻还是要保持清醒。对于任何疾病的,我们既要尊重指南,更要遵循个性化原则。而对于个体患者,从来没有最好的药,只有最合适的药。只要有充分的理由和依据,使用任何药物都是正确、合理的。更何况,今天能推翻昨天的观点,谁能说今天的观点就一定是真理呢?

第二部分:二甲双胍使用方法详解
 
现在治疗糖尿病的药物众多,但要从中评选出目前临床应用最广泛、疗效证据最充分、卫生经济学效益最高的单药,无疑是今天的主角——二甲双胍。
 
作为面市数十年的经典老药,二甲双胍历经坎坷,从一度在退市边缘挣扎,到如今终成正果、成为抗击2型糖尿病(以下简称糖尿病)的核心药物。越来越多的循证医学证据奠定了二甲双胍在糖尿病治疗领域的王者地位。面对如此重要的药物,每位糖尿病患者都有必要充分了解,以下就让我们来一起学习。
 
糖尿病的预防:
 
步入中老年、体型超重或肥胖、直系亲属中有糖尿病患者、长期缺乏体力运动等等,这些都是诱发糖尿病的风险因素。对于糖尿病高危人群,应首先调整生活方式,养成良好的饮食、运动习惯。如果效果不明显,血糖仍然逐步升高,达到「糖尿病前期」状态,可以使用二甲双胍来延缓和预防糖尿病的进展。
 
糖尿病的起始治疗:
 
二甲双胍在降糖药物中地位超然,是糖尿病患者的首选药物。目前认为,一旦确诊糖尿病,除非存在使用禁忌或药物不耐受,都应该首先选择二甲双胍进行治疗。
 
糖尿病的长期治疗:
 
在国内外相关指南、共识中,二甲双胍被定位于糖尿病治疗的首选和全程药物。这意味着,如果二甲双胍单药疗效欠佳,并不建议换药,而应加用其他降糖药继续治疗。换言之,二甲双胍贯穿了糖尿病治疗的始终。
 
二甲双胍的正确使用:
 
剂量:二甲双胍的疗效呈现剂量依赖效应,而目前临床使用剂量普遍偏低。一般而言,推荐最佳有效剂量是每天2000毫克、最大不超过2550毫克。为了预防胃肠不适等副作用发生,建议小剂量起始,逐渐增加到合适加量。
 
剂型:大家可能会注意到,同为「二甲双胍」,却长相迥异。原因在于药物有普通制剂、肠溶制剂、缓释制剂等多种剂型。与普通片在胃内迅速崩解相比,肠溶制剂进入肠道后才开始溶出,缓释制剂则在胃肠道缓慢、持续溶出。虽然不同剂型之间并不存在显著疗效差异,但缓释和肠溶制剂能明显减少药物的胃肠道副作用。
 
二甲双胍作用范围广阔。

二甲双胍能够抑制肝脏合成输出葡萄糖、改善胰岛素敏感性、减少肠道葡萄糖吸收,从而发挥降糖作用。
 
不仅能单打独斗,二甲双胍还可以与其他各种降糖药物联用,协同发挥控糖作用。
 
甚至对于必须使用胰岛素的「1型糖尿病」患者,也可以通过使用二甲双胍来减少胰岛素用量,更好地维持体重和血脂水平。
 
超重和肥胖:二甲双胍能够抑制食欲、改善高胰岛素血症、增加瘦素敏感性,有助减轻体重,特别适用于合并超重和肥胖的糖尿病患者。但目前并不推荐使用二甲双胍来治疗血糖正常的单纯性肥胖。
 
脂代谢紊乱:二甲双胍能够降低糖尿病患者的血浆甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇水平,减轻肝脏脂肪变性,对血脂紊乱和脂肪肝具有改善效果。
 
多囊卵巢综合症(PCOS):二甲双胍可以改善PCOS患者的多毛症状、促使月经规律、诱导排卵。国外相关指南已将二甲双胍列为青少年PCOS患者单药或联合治疗的一线用药。
 
心血管保护:与其他降糖药物相比,使用二甲双胍的患者发生心血管事件的风险明显降低。这可能归功于二甲双胍改善糖脂代谢、控制体重、减轻胰岛素抵抗的全方位作用,全面降低了心血管疾病的风险因素。
 

二甲双胍在特殊状态下的应用:
 
老年人:使用二甲双胍没有年龄限制,但对于65岁以上患者,建议每隔3-6月监测肾功能。
 
儿童:由于缺乏充分证据支持,暂不推荐二甲双胍用于10岁以下儿童。
 
孕妇:二甲双胍属于妊娠期用药分级中的B类药物,没有增加胎儿畸形和新生儿并发症的风险,在控制孕妇体重和改善胰岛素抵抗等方面具有优势。但我国药监部门尚未批准将二甲双胍应用于妊娠糖尿病孕妇。
 
肝功能不全:二甲双胍不经过肝脏代谢,不存在肝毒性。只是在血清转氨酶超过3倍正常上限或有严重肝功能不全时才需要避免使用。转氨酶轻度偏高时应对肝功能进行密切监测。
 
肾功能不全:二甲双胍本身对肾功能没有影响,临床上见到蛋白尿就停用二甲双胍的做法是没有依据的。建议通过估算肾小球滤过率(eGFR)来调整剂量:eGFR≥60时无需减量、45-60之间需减量、小于45时禁用。
 


造影检查:
 
为防止肾脏短期负荷过重、避免二甲双胍蓄积,既往曾要求在使用造影剂前暂停二甲双胍。
 
新的观点认为,造影前2天停用二甲双胍仅适用于肾功能异常患者;对于肾功能正常的糖尿病患者,造影前无需停药,但建议在造影检查后停药2-3天,复查肾功能正常后再继续用药。
 


二甲双胍的使用禁忌
 
任何药物都有适应证和禁忌证,以下情况不能使用二甲双胍:
 
中重度肾功能不全(eGFR <45)
 
缺氧性疾病
 
严重感染和外伤、外科大手术、临床低血压等
 
已知对盐酸二甲双胍过敏者
 
急、慢性代谢性酸中毒
 
酗酒者
 
接受血管内注射碘化造影剂者(暂停)
 
维生素B12、叶酸缺乏未纠正者
 
 
综上,二甲双胍诸多优点总结如下:疗效确切、证据充分、价格低廉。


最后,关于长期服用二甲双胍能否延长人类寿命?目前还无确切证据,不确定。
 
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时间:2018-01-27 18:50来源:Internet 作者:UU资源整合者 点击:
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